Home 
 
   
 
 
พิมพ์หน้านี้
แสดงความคิดเห็น
การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบ บี | โรคและยาใหม่ | 20 เม.ย. 2006

ธนกร ศิริสมุทร, ภบ.,ศศ.บ.(ไทยคดีศึกษา)*

* หน่วยเภสัชสนเทศ ฝ่ายเภสัชกรรม โรงพยาบาลศิริราช

 

การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี (Hepatitis B infection) จัดเป็นปัญหาทางสาธารณสุขที่สำคัญทั้งของประเทศไทยและของโลก จากข้อมูลทางระบาดวิทยาพบว่า ประชากรโลกประมาณ 400 ล้านคนเป็นผู้ที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี อย่างเรื้อรัง และพบว่า 1 ใน 3 ของพลโลกเคยมีประวัติของการติดเชื้อ โดยพบว่าประชากรร้อยละ 8 ในแถบเอเชียตะวันออกเฉียงใต้และแอฟริกาแถบทะเลทรายซะฮารา  มี HBsAg (องค์ประกอบของไวรัสในส่วนผิว ที่มีความสามารถในการทำให้เกิดการติดเชื้อ) อยู่ในร่างกาย และสามารถแพร่ไปให้ผู้อื่นได้1  ความสำคัญของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี คือทำให้ผู้ป่วยเกิดภาวะตับแข็ง (cirrhosis) และมะเร็งในตับ (hepatocellular carcinoma) ได้ ถึงแม้ว่าในปัจจุบันจะมีวัคซีนที่มีประสิทธิภาพสูงในการป้องกันการติดเชื้อแล้วก็ตาม

            บทความนี้จะทบทวนถึงไวรัสวิทยา(virology)และพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดโรค (pathophysiology) พอสังเขป โดยเน้นถึงยาที่ใช้ในการรักษา และแนวทางใหม่ ๆ ในการใช้ยาต้านไวรัส

 

ไวรัสวิทยา (Virology)1-3

            เชื้อสาเหตุเรียกชื่อโดยทั่วไปว่า HBV (Hepatitis B Virus) เป็นไวรัสในตระกูล Hepadna virus ไวรัสนี้อยู่ในวงศ์ Hepadnaviridae (เป็นตระกูลของไวรัสที่มีความจำเพาะเจาะจงในการก่อพยาธิสภาพที่เนื้อตับ อาจเรียกว่า Hepatotrophic pathogen) ลักษณะทางพันธุกรรมเป็นไวรัสที่มีเปลือกหุ้ม และเป็นไวรัส DNA  ปริมาณสารพันธุกรรม (genome) ของไวรัสประกอบด้วยเบส 3200 คู่เบส เชื้อสาเหตุมีความเจาะจงในการทำให้เกิดพยาธิสภาพที่เนื้อตับ การแบ่งตัวของไวรัสเกิดขึ้นในไซโตพลาสึมของเซลล์ตับ

            จวบจนปัจจุบัน พบสายพันธุ์ของไวรัสได้ 7 สายพันธุ์ (genotype) (A-G) แต่สำหรับ serotype นั้นยังไม่มีความแน่ชัดในด้านจำนวน การกระจายของแต่ละ genotype ดังแสดงในตาราง 1 อย่างไรก็ตาม พบว่าในปัจจุบันมีสายพันธุ์ที่ 8 คือสายพันธุ์ H ซึ่งพบมากที่บริเวณอเมริกากลาง

 

ตาราง 1 ชนิดและการกระจายของสายพันธุ์ของเชื้อไวรัสตับอักเสบ บี3

สายพันธุ์

(genotype)

การกระจายตามภูมิศาสตร์

ปริมาณของสารพันธุกรรม (gemomeหน่วยคือ

จำนวนนิวคลีโอไทด์ (nt)

A

พบกระจายทั่วไป

3221

B and C

ย่านเอเชีย-แปซิฟิค

3215

D

ยุโรปใต้ (ทะเลเมดิเตอร์เรเนียน ตะวันออกกลาง)

3182

E

แอฟริกา โดยเฉพาะย่านทะเลทรายซะฮารา

3212

F

อเมริกันพื้นเมือง โพลีเนเชียน

3215

G

อเมริกา และ ยุโรป

3248

 

พยาธิสรีรวิทยา (Pathophysiology)1-2

            การติดเชื้อไวรัสทำให้เกิดความรุนแรงได้หลายระดับ นับตั้งแต่ติดเชื้อเฉียบพลัน และติดเชื้อเรื้อรัง  การติดเชื้อเรื้อรังเป็นกระบวนการที่สลับซับซ้อนจากปฏิสัมพันธ์ระหว่างตัวไวรัสกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ซึ่งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันนั้นพบตั้งแต่ระดับที่พึ่งแอนติบอดี้หรือพึ่งเซลล์ (humoral and cellular-mediated immune response)

            กลไกที่ไวรัสใช้เพื่อหลบหลีกการทำลายของระบบภูมิคุ้มกันและก่อให้เกิดการติดเชื้อเรื้อรังคือ การที่ไวรัสซ่อนตัวอยู่ภายในเซลล์ (เป็นกลไกพื้นฐานที่ไวรัสส่วนใหญ่ใช้) และการที่ไวรัสไม่ทำอันตรายต่อเซลล์ตับ [ทำให้ไม่เกิดการอักเสบของเซลล์ตับ และไม่เกิดการจดจำได้ (recognition) ของระบบภูมิคุ้มกัน แต่ไวรัสจะคงอยู่ในร่างกายไปเรื่อย ๆ ]

            จากการศึกษาเชิงระบาดวิทยา เมื่อติดตามผู้ป่วยในระยะ 5 ปี พบว่า ร้อยละ 8 ถึง 20 ของผู้ติดเชื้อจะเกิดภาวะตับแข็ง ส่วนอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งตับนั้นพบว่ามะเร็งตับที่เกิดจากการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีนั้น คิดเป็นร้อยละ 5 ของ มะเร็งทุกชนิด

 

การรักษา (Treatment)1,4,5,6

            เป้าหมายของการรักษาการติดเชื้อจะอยู่ที่ การรบกวนการแบ่งตัวของไวรัส (HBV replication interruption) การตอบสนองต่อการรักษาสามารถแบ่งได้ 3 ระยะ โดยระยะแรกจะไม่สามารถตรวจพบ HBV DNA ด้วยกรรมวิธีมาตรฐาน และไม่พบการสูญเสียการทำงานของตับ  ระยะที่สองพบว่า serum HBeAg จะหายไป โอกาสกำเริบลดลง และระยะที่สามจะพบว่า HBeAg ใน serum หายไป อาจกล่าวได้ว่าใกล้เคียงกับการหายขาด

            ยาที่ใช้ในปัจจุบันประกอบด้วย interferon alfa, lamivudine และ adefovir dipivoxil  สำหรับ interferon alfa นั้นมีการใช้มาเป็นเวลานานแล้ว กลไกการออกฤทธิ์อาจเกี่ยวกับการรบกวนการแบ่งตัวของไวรัสโดยตรง หรือออกฤทธิ์ปรับระบบภูมิคุ้มกันให้ทำลายไวรัสได้ดีขึ้น (immunomodulatory effect) จากการศึกษาแบบ meta-analysis ของผู้ป่วยที่ได้รับยา 498 รายเทียบกับผู้ที่ไม่ได้รับยา 339 ราย ติดตามไป 3-6 เดือน พบว่า ยาสามารถทำให้ HBeAg หายไปจากกระแสเลือด ทำให้ระดับ HBV DNA ลดลงจนตรวจไม่พบ และทำให้ HBeAg หายไปจากกระแสเลือด ได้ร้อยละ 33, 37, 8 ตามลำดับ ซึ่งการเปลี่ยนแปลงนี้มีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่ได้รับยา อย่างไรก็ตาม ตัวยามีฤทธิ์ไม่พึงประสงค์ค่อนข้างมาก และไม่สะดวกในการที่ผู้ป่วยจะบริหารยาเอง ทำให้ความสามารถในการใช้ยาตามสั่งลดลง การฉีดยาเองเป็นความเสี่ยงต่อบุคลากรในการเกิดอุบัติเหตุระหว่างการฉีดยาให้ผู้ป่วย นอกจากนั้นแล้วยังมีปัจจัยบางอย่างเกี่ยวข้องกับความสำเร็จในการรักษาด้วย interferon alfa ดังตาราง 2

 

ตาราง 2  ปัจจัยเสี่ยงที่อาจจะทำให้การรักษาด้วย interferon alfa ไม่ได้ผล4

เป็นผู้ป่วยชาวเอเซีย

มีการติดเชื้อมาตั้งแต่เด็ก

เป็นผู้ป่วยเพศชาย

ภูมิคุ้มกันผิดปกติอันเนื่องมาจากโรค หรือ การรักษา

มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบ ดี ร่วมด้วย (HDV coinfection)

เป็นโรคตับอักเสบที่มีสาเหตุจากไวรัสที่มีการกลายพันธุ์ไป (mutant virus)

มีระดับ ALT ต่ำ

มี HBV DNA ในระดับสูง

มีการอักเสบของเนื้อตับในระดับอ่อน ๆ ร่วมด้วย

 

            ในส่วนของยารับประทานนั้น มีเพียง lamivudine และ adefovir dipivoxil เป็น nucleoside กับ nucleoside analogue ที่ได้รับการรับรองอย่างเป็นทางการให้ใช้สำหรับการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี   การใช้ lamivudine เพื่อการรักษานั้นมีมานานแล้ว กลไกการออกฤทธิ์ของยาเป็นการยับยั้ง HBV DNA polymerase ซึ่งขัดขวางการแบ่งตัวของไวรัส อย่างไรก็ตาม ปัญหาสำคัญ คือความคาบเกี่ยวกันของข้อบ่งใช้ของ lamivudine ที่เกี่ยวกับการรักษาการติดเชื้อเอชไอวี/เอดส์ ซึ่งเป็นปัญหาในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อ HIV-HBV ร่วมกัน และปัญหาสำคัญอีกประการหนึ่งคือ ปัญหาการดื้อยา lamivudine ของ HBV   โดยพบว่าจะมีการเปลี่ยนแปลงในส่วนของ YMDD motif [เป็นบริเวณเร่งปฏิกิริยาหลักของเอนไซม์ของไวรัส (catalytic domain ; C domain) และเป็นบริเวณที่มีความคงที่มากที่สุดของลำดับกรดอะมิโนในทุก ๆ ชนิดของ reverse transcriptase enzyme ; YMDD เป็นอักษรย่อแทนชื่อกรดอะมิโน tyrosine, methionine, aspartate, และ aspartate ตามลำดับ] อุบัติการณ์การเกิดการดื้อยานั้นพบว่าเกิดขึ้นได้ร้อยละ 15-32 ในช่วงปีแรกของการใช้ยา และร้อยละ 67-69 ภายใน 5 ปี   หลักทั่วไปในการใช้ยาต้านไวรัสคือ ถ้าใช้ยาแล้วเกิด HBsAg seroconversion ให้ใช้ยาต่ออีกอย่างน้อย 3-6 เดือน เพื่อลดความเสี่ยงที่จะเกิดการกลับเป็นซ้ำ แต่ในกรณีที่ใช้ยาแล้วไม่เกิด   HBsAg seroconversion ให้ใช้ยาต่อไปจนกว่าจะตรวจพบว่ามีการดื้อยาเกิดขึ้น

            จากปัญหาการดื้อยา lamivudine ทำให้มีความพยายามในการหายาใหม่มาใช้ ซึ่งพบว่า adefovir dipivoxil เป็น nucleoside analogue อีกชนิดหนึ่งที่มีประสิทธิภาพดีในการใช้รักษาการติดเชื้อได้ (อ่านรายละเอียดของ Adefovir dipivoxil ได้ในฉบับนี้)

            นอกจากนี้ยังมีความพยายามจะค้าหายาใหม่ ๆ มาเพื่อใช้ในการรักษาเพื่อให้ผู้ป่วยหายขาดจากการติดเชื้อ และนำมาซึ่งคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย ตัวอย่างเช่น

§         Famciclovir, lobucavir (ขั้นตอนการศึกษาเพื่อใช้เป็นยารักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีหยุดไป

ชั่วคราว) 

§         Entecavir เป็น carboxylic analogue ของ guanosine ซึ่งมีความแรงสูง และมีความจำเพาะสูงในการยับยั้งการทำงานของ HBV polymerase ทุกชนิด จากการศึกษาที่ขนาดยา 0.1 ? 1 มิลลิกรัม พบว่าให้ผลดี ขณะนี้ยาอยู่ในระหว่างการทดทางคลินิกระยะที่ 3

§         Emtricitabine (FTC) เป็น 5-fluorinated derivative ของ lamivudine มีความแรงสูงในการยับยั้งการแบ่งตัวของไวรัส แต่เนื่องจากมีโครงสร้างคล้ายกับ lamivudine จึงอาจจะทำให้ยาใช้ไม่ได้ผลกับ resistant YMDD HBV ขณะนี้ยาอยู่ในช่วงการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2

§         Clevudine (L-FMAU) เป็น pyrimidine analogue ขณะนี้ยาอยู่ในช่วงการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2

§         L-nucleosides เช่น L-deoxythymidine (L-dT), L-deoxycytidine (L-dC), L-dexoyadenosine (L-dA) ยามีความจำเพาะสูงต่อการยับยั้ง hepadnaviruses แต่พบว่า L-dT และ L-dT อาจจะไม่ได้ผลต่อ YMDD mutant strains  ขณะนี้ยาอยู่ในช่วงการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1

จะเห็นว่า การรักษาโรคติดเชื้อที่เกิดจากไวรัสจำเป็นจะต้องอาศัยความรู้พื้นฐานทางด้านไวรัสวิทยา ชีววิทยาโมเลกุล และยังต้องติดตามการปรับตัวของเชื้อก่อโรคที่ดื้อต่อยาอีกด้วย ซึ่งทำให้เป็นที่เชื่อแน่ว่าจะต้องมียาต้านไวรัสใหม่ ๆ ออกมาอีกเป็นมากในอนาคต

 

สรุป

            การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี เป็นปัญหาทางสาธารณสุขที่สำคัญของโลก แม้ว่าในปัจจุบันจะมียาที่ใช้รักษาอยู่แล้วก็ตาม การปรับตัวให้ดื้อยาของเชื้อก่อโรคเป็นตัวเร่งที่สำคัญให้ต้องมีการค้นหายาใหม่ ๆ เพื่อให้ได้การรักษาที่มีประสิทธิภาพ ยังคงเป็นที่แน่นอนว่าในอนาคตอันใกล้ อาจจะมียาต้านไวรัสใหม่ ๆ ออกมาเพื่อแก้ปัญหาดังกล่าวอยู่

           

เอกสารอ้างอิง

1.       Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet 2003; 362: 2089-94.                          

2.       Grob PJ. Hepatitis B : virus, pathogenesis and treatment. Vaccine 1998; 16: S11-S16.

3.       Feld J, Locarnini S. Antiviral therapy for hepatitis B virus infection: new targets and technical challenges. Journal of Clinical Virology 2002; 25: 267-283.

4.       Marcellin P, Boyer N. Chronic viral hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2003; 17(2): 259-75.

5.       Papatheodoridis GV, Dimou E, Papadimitropoulos V. Nucleoside analogues for chronic hepatitis B: antiviral efficacy and viral resistance. American Journal of Gastroenterology 2002; 97(7): 1618-27.

6.       Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV. Treatment of HBeAg negative chronic hepatitis B with new drugs (adefovir and others). Journal of Hepatology 2003; 39: S172-S176.

 

 


  ความคิดเห็นที่ 3 | โดย toon bowin - 2014-11-10 20:51:47
  มียารักษาไวรัสตับอักเสบบีให้หายขาดมั๊ย ค่ารักษาแพงมั๊ย และต้องใช้เวลานานเท่าไหร่
และต้องปฏิบัติตัวอย่างไรถ้าเป
  ความคิดเห็นที่ 2 | โดย สุทัศน์ - 2010-07-02 20:16:06
  บทความนี้ดีมากให้ความหวังแก่คนที่เป็นไวรัสบี และหวังว่าในอนาคตอันใกล้นี้จะมียารักษาโรคนี้ให้หายขาดได้
  ความคิดเห็นที่ 1 | โดย พยอม ศิลปี - 2010-05-29 11:57:27
  ขอให้หายามารักษาไดเร็วๆนะคะ บทความนี้ดีมากเลยค่ะ

แสดงความคิดเห็น
 *
 
     รหัสสุ่ม โปรดระบุรหัสสี่หนึ่งหกหนึ่งจากคำอ่านเป็นเลขอารบิค
     ชื่อของคุณ *
     ความคิดเห็น *